诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
有聊｜李一桐：不破不立不再焦虑，停止内耗一路“狂飙”******
中新网北京2月3日电(刘越)朋友，你最近“狂飙”了吗？
“公生明，廉生威”“风浪越大，鱼越贵”“讲屁话没有用，让别人也节哀”……2023年春节档，扫黑除恶题材剧《狂飙》火遍全平台。作为当之无愧的开年爆款，继强势登顶收视榜单、霸占微博热搜、席卷社交平台后，《狂飙》以豆瓣8.8的高分收官，真正做到了高开高走。
狂飙剧照在“剧带人”的良性效应下，《狂飙》中的张译、张颂文、贾冰等一众演员收获了极大的关注度。老戏骨们自不必多说，主角团中唯一一位90后，饰演“孟钰”的李一桐也是丝毫不怯场，演得了原声爆发戏，接得住实力派的招，表现可圈可点。
一部好剧会给演员带来什么，一个演员又能为角色付出什么？关于《狂飙》，关于“孟钰”，关于自己……这一次，李一桐有话说。
这个记者不好演
“精雕细琢才能让观众共情”
“以往的角色里面没有过记者这个职业，了解也少，所以在这方面比较虚。”无妨，底气不足，就用足够的案头工作将自信心填满——这是李一桐一以贯之的创作方法论，“你越去了解这个人物，就会抓得越准确。”
在拍摄前期，她深入观察了这个行业，并且总结出了一个画像来：“早些年间，好多暗访记者会走到坊间，甚至乔装打扮成不同的人群，比如那种走街串巷卖东西的人、乞丐、吧台小姐。我觉得暗访记者就是百变人，得装啥像啥，才能有效地去获取信息。”
《狂飙》视频截图前期的孟钰又彪又勇，爱憎分明嫉恶如仇，敢于徒手掌掴流氓。用李一桐的话来说，“标准的初生牛犊不怕虎，而且前几集她一直在打安欣，就显得更彪，但是这个度得把握好。”相比前期的外放，到了饰演后期40+的孟钰时，李一桐开始往回收，寻找人物身上的松弛感。
“演20岁到40岁的时候，不要刻意地去做一些改变，故意去演老成稳重。丰富的人生经历才能让个人气质到达松弛，说话的语气神态，对事对人的状态看法，都是自然而然的。”
狂飙剧照。受访者提供难能可贵的是，即便角色跨越时间长，表演难度大，李一桐还是保持住了自己的节奏，重头戏也完成得可圈可点。在《狂飙》中，孟钰跟踪贩毒人员想要顺藤摸瓜，结果反被绑架。被解救之后，她产生了强烈的应激反应。
从不自觉抽搐的肌肉、翕动的嘴角、转动的眼球，到神经质的碎碎念、哽咽的哭腔，李一桐将“劫后余生”的情绪演绎得淋漓尽致，这段实打实的演技高光，也是她心目中最难挑战的一场戏。
《狂飙》视频截图“受刺激之后，孟钰产生了一种生理反应，所谓的PTSD(创伤后应激障碍)，它呈现的那种反应是你无法自控的。”李一桐认真剖析着自己的思路：“因为我从来没被绑架过，也没有被歹徒谋杀过，不知道激动的情绪应该到达哪个份上。所以那种应激反应需要你多去琢磨，多琢磨，才能呈现出让观众共情的一场戏。”
对阵戏骨不怯场
“我进入了一个顶级叔圈”
人物横跨21年，历经三个时代，前后个性差异极大——如果说这三个前提已经将“孟钰”一角拔高至难以挑战的高度，那么和张译、张颂文、张志坚等一众实力派的对手戏更是容易让年轻演员打退堂鼓。对此，李一桐却表示，“我太兴奋了！”
“我的天，因为里面所有的前辈演员，我觉得我进入了一个顶级叔圈。我好兴奋，你知道吗？”李一桐回忆起自己当时跃跃欲试的状态：“还没开机的时候，我就盼着跟他们每个人都有对手戏。我去求导演，我说我跟张颂文老师有对手戏吗？能不能这里有，跟那个老师有没有，他说你渴求度怎么那么高，我说，你不懂，我太兴奋了。”
《狂飙》视频截图此前在《鹤唳华亭》中，李一桐和饰演孟钰父亲“孟德海”的张志坚及其他几位演员虽然有过对手戏，但场次不多，希望能在《狂飙》中将遗憾弥补回来，“跟前辈演员去对戏的过程当中，他会给你很多灵感，他会指出自己的想法，但不会强加于你。他会让你‘吃’进去，吃进去可能就打开了另外一个开关。”
在《狂飙》的拍摄中，张译可能是打开李一桐身上最多开关的人。安欣和孟钰由前期的青梅竹马、打打闹闹，到后期的爱人错过、分道扬镳，令人唏嘘不已。而提起和张译演对手戏的感受，李一桐则直言，“特别过瘾，已经过瘾到了一天拍24个小时，都觉得亢奋的那种状态。”
《狂飙》视频截图不过，对于和张译演CP这件事，一开始的李一桐还是有些担心，“最初肯定是有压力的，但是他本身就有经验，而且戏那么好，所以我把压力变成了动力。”
有观众调侃，安欣是孟钰的“人肉沙包”，经常被小拳拳捶胸口。就连李一桐本人也自我吐槽，“我怎么常常‘揍’他，我都服了”。
确实，在剧中，安欣总是被孟钰单方面“伤害”。两人在酒吧久别重逢的那场戏，孟钰一巴掌呼向小混混，却错手打到了安欣脸上，两人面面相觑的这一幕逗乐了不少观众。
《狂飙》视频截图面对记者“真打还是借位”的灵魂提问，李一桐皮了一下，“你猜？其实没有。这一巴掌那么响就是我们两个人之间的配合，我打上去的距离一定要把控好，张译老师经验足，他配合起来就会显得更真切了。”
不过，虽然剧里揍得很“过瘾”，但李一桐所说的“特别过瘾”可不是这回事。“那种过瘾存在于我们即兴的碰撞当中，会出来新的不同的东西。比如说我打完他那一巴掌，他拉我走之后的那些话和反应，在本子里都是没有的。”
“你觉得整个人是亢奋的，在接收很多新的东西过来，而不是说我在底下做好了功课，按照原句原点来去处理它，去背它。现场一切都是打破的，都是不可控的，跟老演员老前辈合作的那种新鲜感和亢奋感，会给你带来不同的感受。”
不破不立
停止内耗一路“狂飙”
“在演艺生涯中，对你意义最重大的三个角色是？”
“黄蓉(《射雕英雄传》)、晚媚(《媚者无疆》)和陆文昔(《鹤唳华亭》)。”李一桐几乎没有犹豫地回答。
武侠、言情、古装权谋，无论是题材还是人设，都和“孟钰”不沾边。对李一桐来说，2023是不破不立的一年。一方面，“孟钰”是她一反往常戏路的大胆尝试；另一方面，李一桐参与的某档演技选拔类综艺播出，看似游刃有余的表演下，隐藏着她重塑自我的勇气和决心。
演员写真。受访者提供“以前这种竞技类的东西，需要用高低分去评比的事情，我会抗拒。我不愿意去接受这样不可控的局面，会有一些担心和惧怕。”李一桐坦言，“不接戏的这几个月里来，我的想法有所改变。2023年，我一直在跟自己说，不破不立。不打破一个陈旧的自己，就没有办法去建立一个新的自己。”
2022年末，李一桐的工作停滞了几个月。学习新的舞种和乐器、报个班锻炼身体、在家看看电影和书、参加同学聚会，带家人去旅行……在经历了“自己和自己玩”的阶段后，她迎来了焦虑期。
“我是一个比较会转弯的人，当下碰到问题，我不会一直问怎么办，我下意识想的是，我能怎么样？”和甜美的外表截然不同的，是李一桐性格内核中磅礴的力量感，“如果每天在家里面焦虑，就像骑一个小木马。我也在动，我也在努力，我嘴里也在嘚吧嘚，但是无济于事。因为你骑的是木马，你没有在前进，你在内耗。比如说我停滞了几个月没有去拍戏，你要么解决，要么接受，不要做无用功。”
演员写真。受访者提供度过焦虑期之后，李一桐开始尝试接受新鲜的事物，打破舒适圈，“人在停滞的时候会思考很多问题，我习惯于把很多焦虑和内耗变成动力。第一步就是要打破自己的舒适圈，我愿意去打破，也想尝试更多的可能性。”
在大众的评判标准中，颜值高的年轻演员头顶都悬着一个天秤，“偶像”和“实力”的砝码分列其上。而《狂飙》之后，李一桐头上的天秤，无疑逐渐在往“实力”一侧倾斜。
“你觉得在演员这条赛道上，李一桐最大的核心竞争力是什么？”
“相对多元化，不拘泥于同一类别。”李一桐说：“我对表演有非常强大的欲望，所以必须时刻充实自己。直面问题，多去感受生活，感受自己的内心，还有很大的空间正等着我去摸索，去进步。”(完)
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